Mikael Holm

Jag bedrev mina postdoktorala studier delvis finansierade av Sverige-Amerika Stiftelsen vid ST Jude Children’s Research Hospital i Memphis Tennessee. ST Jude som institution är inte lika känd i Sverige som de stora amerikanska forskningsuniversiteten tex. Harvard eller MIT, men i USA är det en oerhört välkänd organisation som i princip alla Amerikaner har hört talas om, speciellt runt jultider. Detta på grund av att ST Jude drivs av välgörenhetsorganisationen American Lebanese Syrian and Associated Charities, ALSAC, vilken är, räknat i intäkter, den femte största välgörenhetsorganisationen i USA. Att ALSAC:s enda uppgift är att samla in pengar för att driva forskningssjukhuset ST Jude ger då en idé om sjukhusets resurser.

St. Jude
*Hämtad från: https://www.stjude.org/about-st-jude/visit/locations.html

För mig som postdok innebar dessa resurser att experiment som varit omöjliga att genomföra på de flesta andra platser i världen här var nästan rutin, tillgången på instrument, i mitt fall främst kryo-elektron mikroskop, var helt otrolig och under mitt år fick jag troligen mer ’mikroskoptid’ än jag fått under fyra år vid en annan institution. Avdelningen jag befann mig på, ’strukturbiologi’ var även inne i en omstrukturering och flera världsledande forskare hade nyligen rekryterats när jag startade. Detta skapade en väldigt öppen atmosfär med mycket diskussioner och samarbete mellan de olika forskargrupperna, vilket bidrog starkt till min utveckling som forskare. Kombinationen av kunniga och engagerade kollegor med ojämförbar tillgång till avancerade instrument skapade en institution där det var möjligt att snabbt testa nya idéer och mer riskfyllda, långsiktiga forskningsprojekt inte bara var möjliga utan uppskattade. Jag är mycket nöjd med mitt år hos ST Jude och väldigt tacksam till Sverige-Amerika Stiftelsen och Borgrättsfonderna som möjliggjorde min vistelse. 

Min forskning är fokuserad på ribosomen, den organell som tillverkar proteiner i alla celler på planeten. I den så kallade centrala dogmen inom molekylärbiologin är det ribosomen som genomfor det sista steget då gener som kodas i DNA efter att ha transkriberats till RNA översatts till protein. Ribosomens proteinsyntes är den mest energi och näringskrävande processen i cellen och i snabbt vaxande organismer som bakterier eller cancerceller upptar den nästan hälften av alla cellens resurser. Då ’vanliga’ mänskliga celler inte delar sig ofta och därmed enbart behöver ersätta sina proteiner när de blivit för gamla, snarare än att tillverka tillräckligt med nya proteiner for att bygga en hel ny cell, så har de ett mycket mindre behov av ribosomer och proteinsyntes än cancerceller. Detta öppnar ett så kallat terapeutiskt fönster där det kan vara möjligt att bekämpa cancer genom att med läkemedel stänga av eller sakta ner cellernas ribosomer. Detta skulle då vara mer skadligt för cancerceller, som för att dela sig snabbt har ett mycket större behov av sina ribosomer än vanliga celler har. 

Detta terapeutiska fönster är dock ganska smalt, vanliga celler har kanske inte lika stort behov av ribosomer som cancerceller, men deras behov är inte noll. På grund av detta är det nödvändigt att utveckla läkemedel som kan användas med hög precision så att de slår ut cancercellernas ribosomer tillräckligt mycket för att stoppa deras celldelning men inte slår ut de vanliga cellernas ribosomer så mycket att de börjar dö. Jag har under min forskning använt två metoder for att studera hur olika potentiella läkemedel påverkar ribosomen. Single-molecule Fluoresence Resonance Energy Transfer (smFRET) och kryoelektronmikroskopi (cryo-EM).

Dessa metoder kompletterar varandra väldigt bra. smFRET låter oss mäta tidsförlopp, i det här fallet de kemiska reaktioner ribosomen genomför när den tillverkar proteiner, med väldigt hög tidsupplösning, ca 1000 mätningar per sekund. Cryo-EM å andra sidan låter oss bestämma molekylers struktur med väldigt hög spatial upplösning, i vårt fall ner till ca två Ångström, tillräckligt högt for att se enskilda atomer. Detta lät oss bedöma både hur ett givet läkemedel binder till ribosomen och hur det påverkar dess funktion, vilket är viktig information for att kemiskt designa nya läkemedel med större precision. 

 

Memphis Tennessee TN Downtown Drone Skyline Aerial.
Memphis Tennessee TN Downtown.*

ST Jude ligger som sagt i Memphis i Tennessee. Memphis som stad skiljer sig ganska skarpt från de platser som världsledande universitet oftast ligger på. Som exempel var Memphis 2017 nummer åtta i USAs mordstatistik, och har ökat stadigt sedan dess. Memphis är utöver det en väldigt fattig stad och oerhört segregerad, befolkningen i Memphis innerstad, där ST Jude ligger och jag bodde under min vistelse, är ca två tredjedelar afroamerikansk, medan befolkningen i förorterna är nästan uteslutande vit. När jag flyttade till Memphis ritade en av mina chefer på en karta för att förklara vilka områden jag inte borde besöka och det har inte varit helt ovanligt att under min vistelse höra ”Det är en fantastisk restaurang men du kan inte besöka den efter att solen gått ner”. Under nyårsafton 2020 avfyrades det mer pistolskott än fyrverkerier i luften. Kontrasten från Uppsala där jag genomförde mina doktorandstudier var skarp. Memphis är trots detta en relativt trevlig stad att bo i med en väldigt engagerad befolkning, det finns väldigt mycket olika organisationer och aktiviteter att delta i och en väldigt aktiv musikscen.

istockphoto-841870250-612x612
Beale Street, downtown Memphis, TN*

 

 

 

 

 

*Båda bilderna är hämtade från: https://www.istockphoto.com/se/fotografier/memphis-tennessee